The Amazing Spider-Man per Nintendo DS è un videogioco di azione e avventura a scorrimento laterale in 2.5D.
A differenza delle versioni per le console casalinghe maggiori (come Xbox 360 e PS3), che offrono una struttura open world interamente tridimensionale, la versione per la console portatile DS – sviluppata da Other Ocean Interactive – adatta l'esperienza alle capacità dell'hardware proponendo un gameplay più classico ma focalizzato sulle abilità dell'Uomo Ragno.

Caratteristiche principali del gameplay

• Struttura dei livelli: Il gioco si divide in un "hub" o mappa del mondo divisa in macro-aree (come Manhattan, le fogne e i laboratori della Oscorp). Da questa mappa si scelgono le missioni, che si sviluppano come livelli d'azione bidimensionali con una grafica poligonale in 3D (il cosiddetto 2.5D).
• Combattimento e Movimento: Pur essendo a scorrimento, include le abilità iconiche del supereroe: è possibile oscillare con le ragnatele, arrampicarsi sulle pareti e soffitti, ed eseguire attacchi acrobatici o eliminazioni stealth calandosi dall'alto. Il sistema di combattimento è fluido e incentrato su combo rapide.
• Uso del Touch Screen: Lo schermo inferiore del Nintendo DS viene utilizzato per gestire la mappa, l'inventario e per interagire con alcuni minigiochi dedicati o per attivare poteri speciali come il Web Rush (che permette di rallentare il tempo per scegliere la traiettoria o il bersaglio successivo).